【JAMA Oncology】早期及晚期乳腺癌的辅助化疗和手术治疗
原创 2017-02-03 肿瘤前沿 肿瘤前沿
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作者信息：Stormy Sheep
原题目：Optimizing Adjuvant Chemotherapy and Surgery for Early- and Late-Stage Breast Cancer
文章来源： JAMA Oncology November 2016 Volume 2, Number 11
引 言
2016美国ASCO年会上提出的这项发现，拓展了我们对乳腺癌诊疗方法的新思路，对于高危、早期、局部进展的乳腺癌，蒽环类和紫杉类仍是标准化疗药物。早在2006年，美国肿瘤研究试验（USOR）9735号结果显示：多西他赛联合环磷酰胺方案（TC）相比4周期的多柔比星联合环磷酰胺方案（AC）1，显著提高了无疾病生存率。这些数据与雌激素受体（ER）阳性乳腺癌化疗方案标准的更替以及人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌可通过非蒽环类药物化疗可行性的实现相对应，均降低了蒽环类化疗药物的使用率。
高危HER2阴性肿瘤最优辅助化疗方案的选择：蒽环类药物还是卡培他滨？
由USOR和NSABP主导的ABC（蒽环类药物在早期乳腺癌治疗上的应用）III期试验旨在探究对于HER2阴性乳腺癌，在紫衫类-烷化剂基础上应用蒽环类药物化疗是否可增加额外的疗效。试验对比了4130位接受6周期TC方案化疗与多西他赛或紫杉醇联用AC方案（TaxAC）化疗的女性患者，结果显示TaxAC方案比TC方案提高了20%的无疾病生存时间，转化为2.5%的绝对差，并且排除了非蒽环类药物选择的非劣效性可能。以蒽环类药物为基础的化疗方案在数据上的优势主要体现在高危病例中--------ER阴性或者淋巴结阳性病例，不包括淋巴结阴性及ER阳性病例。这些结果又一次证明了蒽环类、紫杉类和烷化剂对于高危HER2阴性，尤其是ER阴性和大量淋巴结侵犯的乳腺癌患者来说，仍是恰当的治疗方案（见下表）。

高危、HER2阴性、ER阴性乳腺癌女性患者仍然面临着肿瘤复发的危险，已有研究在验证，蒽环类和紫杉类药物化疗基础上增加其他化疗药物是否可增进临床疗效。FinXX临床试验将患者随机分入蒽环类治疗组和蒽环类联合卡培他滨治疗组，通过10年的随访观察，两组间治疗结果无明显差异。然而对于202名三项阴性乳腺癌患者，卡培他滨的联合化疗提高了无复发生存期（危险比[HR],0.43;95%CI,0.24-0.79）和总生存期。
FinXX并非唯一一个验证卡培他滨联合化疗疗效的临床试验。2015年，Toi等公布了CREATE-X临床试验的结果，将有肿瘤微量残留的患者随机分入蒽环-紫衫类常规化疗方案组及常规方案基础上联合卡培他滨辅助化疗组，2年后，联合卡培他滨辅助化疗组在无疾病生存期和总生存期上都有明显的优势，尤其是对于三项阴性的乳腺癌患者。然而，也有其他临床试验在对于蒽环-紫杉类化疗基础上联合卡培他滨是否可提高临床疗效方面并没有明确结果。
综上这些结果有趣的提示，对于高危、三项阴性的乳腺癌患者，或许可考虑在基础方案上联合卡培他滨化疗，尽管这些都是子集分析，并且联合卡培他滨暂时还不应被当做规范治疗方案（详见上表）。
早期及晚期乳腺癌最优手术方案的选择
前哨淋巴结清除（SLND）对于淋巴结阴性患者来说是标准腋窝区手术方式，美国外科肿瘤学会（ACOSOG）一项研究ZOO11提出了对局限淋巴结侵犯的患者（T1、T2，拥有1至2枚前哨淋巴结侵犯，行保乳手术、放疗和辅助化疗的女性）进行腋窝前哨淋巴结清扫的必要性， 2011年，ZO11证明了腋窝淋巴结清扫并没有影响5年无疾病生存期、总生存期和局部复发率。虽然这些结果重新定义了临床治疗规范，但是对于其较短的随访时间和随后不确定的放疗方案，其结果仍存在异议。在ASCO2016年会10年生存期统计报道中，这些异议被提出：早期的发现已被充分验证--------ALND和SLND在总生存期、无疾病生存期和局部复发率方面都没有统计学意义的差别，甚至不同组间都控制了相同的放疗对照，这些结果强调了SNLD对于T1/T2、临床指标阴性、有1至2枚淋巴结侵犯的病例来说，是最有优势的治疗方案。
乳腺癌手术治疗有另外一个极端的方面涉及了如下问题：早期乳腺癌的手术治疗是否会影响已知有转移性乳腺癌患者的预后？十多年前，一个回顾性研究指出行乳腺癌根治术的IV期患者其生存率会得到提高，尽管有其他几个研究和一项meta分析支持这个观点，但仍有来自方法学角度的怀疑，那就是回顾性研究并不能消除临床选择性偏倚和疗效分析误差。
为了释疑，来自美国、土耳其、印度、日本和荷兰的学者展开了一个关于IV期初治乳腺癌患者手术及系统性治疗方案的多中心、前瞻性研究，随机试验中来自印度Tata Memorial医院原发性乳腺癌患者的治疗数据显示，前期局部治疗相较于全身系统性治疗并没有生存期方面的获益。
两组学者报道了原发/转移性乳腺癌患者手术治疗的前瞻性实验数据，TurkishMF07-01临床试验将IV期乳腺癌患者随机分入系统性治疗后手术组和单纯系统性治疗组，经过3年的随访观察，发现手术组生存期较长(HR,0.66; 95%CI,0.49-0.88; 中位总生存期,46vs37月)。应当注意的是，不同组间的临床特点存在不平衡性，更倾向于手术治疗组，手术组中三项阴性及脏器转移患者数量较少，而单纯骨转移患者较多。
乳腺癌转化研究协会(TBCRC)013号多中心前瞻性研究通过研究经一线治疗有效并行择期手术讨论患者的结果评估了早期转移性乳腺癌手术的利弊，选择了早期手术的患者并没有比未选择手术治疗的患者拥有更长的生存期，有趣的是，对系统性治疗有效的患者并不需要局部姑息性治疗。
不同于其他研究设计差异较大的临床试验，这两项研究结果意味着：肿瘤生物学特性和系统性治疗方案的选择是影响IV期乳腺癌患者预后的主要因素，并且也对手术治疗的疗效进行了评估。因此，来自前瞻性试验较明确的证据显示对于有进展的乳腺癌和乳房肿瘤患者来说，全身系统性治疗是最首选方案，而非局部姑息性治疗。对于经治疗有效患者，手术姑息治疗并不必要，对于全身性治疗无效患者，往往需要更换不同的全身性治疗方案。某些罕见情况下，手术和放疗也能提高胸部疾病的局部缓解率，因为这些并非乳房疾病，患者也应积极监测是否会发生疾病复发。
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